La metabolómica en el ictus isquémico, nuevos biomarcadores diagnósticos y pronósticos / Metabolomics in ischaemic stroke, new diagnostic and prognostic biomarkers

El estudio de biomarcadores relacionados con el ictus isquémico está adquiriendo una mayor importancia en vistas de conocer mejor los cambios fisiopatológicos de la enfermedad cerebrovascular y facilitar un diagnóstico precoz. Dentro de este campo, la metabolómica ofrece un nuevo abordaje. Se define como el estudio de los metabolitos moleculares de pequeño tamaño derivados del metabolismo celular. Su interés radica en que, a partir de una muestra biológica, ofrece una instantánea de los cambios celulares que están aconteciendo. Actualmente, la aplicación de la metabolómica requiere una metodología compleja que incluye la aplicación de técnicas de separación de laboratorio, análisis estadísticos multivariantes y el empleo de herramientas bioinformáticas. Son múltiples los estudios en el ámbito de la enfermedad cardiovascular que se han centrado en aplicar este abordaje. En los últimos años ha ido en aumento el número de publicaciones referentes a los cambios metabólicos relacionados con el ictus isquémico, tanto en modelos animales como en pacientes. La metabolómica permite la obtención de perfiles de metabolitos que identifican a los pacientes que han sufrido un ictus isquémico. Además, dado que se han llevado a cabo estudios que relacionan metabolitos concretos con las etiologías más frecuentes del ictus isquémico, la metabolómica puede llegar a adquirir un papel significativo en el estudio del ictus criptogénico. El conocimiento más minucioso de los cambios en las vías metabólicas implicadas en la enfermedad cerebrovascular podría sentar las bases para el desarrollo de nuevas estrategias de neuroprotección (AU)

The study of biomarkers related with ischaemic stroke is becoming increasingly more important as a way to further our knowledge of the pathophysiological changes that occur in cerebrovascular disease and to make it easier to reach an early diagnosis. Within this field, metabolomics offers a novel approach. The field is defined as the study of the small-molecule metabolites derived from cell metabolism. Its interest lies in the fact that, using a biological sample, it offers a snapshot of the cellular changes that are taking place. Today, the application of metabolomics requires a complex methodology that includes the application of laboratory separation techniques, multivariant statistical analyses and the use of bioinformatic tools. A number of studies conducted within the field of cardiovascular disease have focused on the application of this approach. In recent years there has been a steady growth in the number of publications referring to the metabolic changes related with ischaemic stroke, both in animal models and in patients. Metabolomics makes it possible to obtain the profiles of metabolites that identify patients who have suffered an ischaemic stroke. Furthermore, since studies have been carried out that relate certain metabolites with the most common causations of ischaemic stroke, metabolomics may eventually play a significant role in the study of cryptogenic stroke. The most exhaustive knowledge of the changes in the metabolic pathways involved in cerebrovascular disease could lay the foundations for the development of new neuroprotector strategies (AU)

[Metabolomics in ischaemic stroke, new diagnostic and prognostic biomarkers]. / La metabolomica en el ictus isquemico, nuevos biomarcadores diagnosticos y pronosticos.

The study of biomarkers related with ischaemic stroke is becoming increasingly more important as a way to further our knowledge of the pathophysiological changes that occur in cerebrovascular disease and to make it easier to reach an early diagnosis. Within this field, metabolomics offers a novel approach. The field is defined as the study of the small-molecule metabolites derived from cell metabolism. Its interest lies in the fact that, using a biological sample, it offers a snapshot of the cellular changes that are taking place. Today, the application of metabolomics requires a complex methodology that includes the application of laboratory separation techniques, multivariant statistical analyses and the use of bioinformatic tools. A number of studies conducted within the field of cardiovascular disease have focused on the application of this approach. In recent years there has been a steady growth in the number of publications referring to the metabolic changes related with ischaemic stroke, both in animal models and in patients. Metabolomics makes it possible to obtain the profiles of metabolites that identify patients who have suffered an ischaemic stroke. Furthermore, since studies have been carried out that relate certain metabolites with the most common causations of ischaemic stroke, metabolomics may eventually play a significant role in the study of cryptogenic stroke. The most exhaustive knowledge of the changes in the metabolic pathways involved in cerebrovascular disease could lay the foundations for the development of new neuroprotector strategies.

TITLE: La metabolomica en el ictus isquemico, nuevos biomarcadores diagnosticos y pronosticos.El estudio de biomarcadores relacionados con el ictus isquemico esta adquiriendo una mayor importancia en vistas de conocer mejor los cambios fisiopatologicos de la enfermedad cerebrovascular y facilitar un diagnostico precoz. Dentro de este campo, la metabolomica ofrece un nuevo abordaje. Se define como el estudio de los metabolitos moleculares de pequeño tamaño derivados del metabolismo celular. Su interes radica en que, a partir de una muestra biologica, ofrece una instantanea de los cambios celulares que estan aconteciendo. Actualmente, la aplicacion de la metabolomica requiere una metodologia compleja que incluye la aplicacion de tecnicas de separacion de laboratorio, analisis estadisticos multivariantes y el empleo de herramientas bioinformaticas. Son multiples los estudios en el ambito de la enfermedad cardiovascular que se han centrado en aplicar este abordaje. En los ultimos años ha ido en aumento el numero de publicaciones referentes a los cambios metabolicos relacionados con el ictus isquemico, tanto en modelos animales como en pacientes. La metabolomica permite la obtencion de perfiles de metabolitos que identifican a los pacientes que han sufrido un ictus isquemico. Ademas, dado que se han llevado a cabo estudios que relacionan metabolitos concretos con las etiologias mas frecuentes del ictus isquemico, la metabolomica puede llegar a adquirir un papel significativo en el estudio del ictus criptogenico. El conocimiento mas minucioso de los cambios en las vias metabolicas implicadas en la enfermedad cerebrovascular podria sentar las bases para el desarrollo de nuevas estrategias de neuroproteccion.

[How can determination of the carotid intima-media thickness contribute to the process of diagnosing transient ischaemic attacks?]. / Qué puede aportar la determinación del grosor íntima-media carotídeo al proceso diagnóstico del ataque isquémico transitorio?

PATIENTS AND METHODS: The carotid intima media thickness (IMT) is a new prognostic marker of vascular events. We studied its usefulness in the diagnosis workup of 211 consecutive transient ischemic attack (TIA) patients from the REGITELL registration. GIM was measured according to Mannheim criteria. It was established its relationship to the main prognostic variables described in TIA: ABCD2 scale, symptomatology and etiologic subtypes according to TOAST classification. RESULTS: Men value of carotid IMT was 0.91 ± 0.20 mm. After Bonferroni adjustment, IMT was associated with age of 60 years or older (0.95 ± 0.19 mm; p < 0.001), male sex (0.95 ± 0.20 mm; p = 0.003), ABCD2 scale (p < 0.001), association of risk factors are greater than or equal to 2 (0.94 ± 0.20 mm; p < 0.001), carotid plaque presence (0.98 ± 0.19 mm; p < 0.001), intracranial stenosis (1.09 ± 0.18 mm; p = 0.001), presence of ischemic chronic lesions on head CT (p <0.001) and etiology (p < 0.001). The patients presented with isolated sensory symptoms had significantly lower IMT (0.77 ± 0.18 mm; p = 0.002). Belonging to the third tertile of IMT was only an independent predictor of large-artery atherosclerosis (OR = 3,06; CI 95% = 1.31-7.13; p = 0.01). CONCLUSION: Based on our results, IMT determination seems to not improve the diagnostic accuracy of other ultrasonographic characteristics like the presence of plaques or the degree of stenosis.

¿Qué puede aportar la determinación del grosor íntima-media carotídeo al proceso diagnóstico del ataque isquémico transitorio? / How can determination of the carotid intima-media thickness contribute to the process of diagnosing transient ischaemic attacks?

Pacientes y métodos. El grosor íntima-media (GIM) carotídeo es un nuevo marcador pronóstico de episodios vasculares. Estudiamos su utilidad diagnóstica en 211 pacientes consecutivos con ataque isquémico transitorio del registro REGITELL, determinamos el GIM según criterios Mannheim y establecimos su utilidad en el proceso diagnóstico del ataque isquémico transitorio, concretamente en la determinación del subtipo etiológico según el criterio del estudio ORG 10172 (TOAST). Resultados. El valor del GIM carotídeo fue 0,91 ± 0,20 mm. Tras el ajuste de Bonferroni, el GIM se asoció a una edad igual o superior a 60 años (0,95 ± 0,19 mm; p < 0,001), sexo varón (0,95 ± 0,20 mm; p = 0,003), escala ABCD2 (p < 0,001), asociación de factores de riesgo vascular igual o superior a 2 (0,94 ± 0,20 mm), presencia de placas carotídeas (0,98 ± 0,19 mm; p < 0,001), estenosis intracraneal (1,09 ± 0,18 mm; p = 0,001), presencia de lesiones isquémicas crónicas en tomografía computarizada craneal (p < 0,001) y etiología (p < 0,001). Los pacientes con sintomatología sensitiva aislada presentaron GIM significativamente más bajos (0,77 ± 0,18 mm; p = 0,002). Pertenecer al tercer tercil del GIM sólo fue predictor independiente de etiología ateromatosa (odds ratio = 3,06; intervalo de confianza del 95% = 1,31-7,13; p = 0,01). Los valores inferiores del GIM se asociaron a etiología cardioembólica e indeterminada. Conclusión. A tenor de nuestros resultados, la utilidad diagnóstica directa de la determinación del GIM carotídeo parece en entredicho. Son más importantes otras variables ultrasonográficas, como la presencia de placas ateromatosas o el grado de estenosis (AU)

Patients and methods. The carotid intima media thickness (IMT) is a new prognostic marker of vascular events. We studied its usefulness in the diagnosis workup of 211 consecutive transient ischemic attack (TIA) patients from the REGITELL registration. GIM was measured according to Mannheim criteria. It was established its relationship to the main prognostic variables described in TIA: ABCD2 scale, symptomatology and etiologic subtypes according to TOAST classification. Results. Men value of carotid IMT was 0.91 ± 0.20 mm. After Bonferroni adjustment, IMT was associated with age of 60 years or older (0.95 ± 0.19 mm; p < 0.001), male sex (0.95 ± 0.20 mm; p = 0.003), ABCD2 scale (p < 0.001), association of risk factors are greater than or equal to 2 (0.94 ± 0.20 mm; p < 0.001), carotid plaque presence (0.98 ± 0.19 mm; p < 0.001), intracranial stenosis (1.09 ± 0.18 mm; p = 0.001), presence of ischemic chronic lesions on head CT (p <0.001) and etiology (p < 0.001). The patients presented with isolated sensory symptoms had significantly lower IMT (0.77 ± 0.18 mm; p = 0.002). Belonging to the third tertile of IMT was only an independent predictor of large-artery atherosclerosis (OR = 3,06; CI 95% = 1.31-7.13; p = 0.01). Conclusion. Based on our results, IMT determination seems to not improve the diagnostic accuracy of other ultrasonographic characteristics like the presence of plaques or the degree of stenosis (AU)

Validación de las escalas ABCDI y ABCD2I en el registro de pacientes con ataque isquémico transitorio de Lleida (REGITELL) / Validation of the ABCDI and ABCD2I scales in the registry of patients with transient ischemic attacks from Lleida (REGITELL) Spain

Fundamento y objetivo: Recientemente se ha descrito una escala clinicorradiológica (ABCDI) de riesgo de recurrencia tras un ataque isquémico transitorio. Validamos esta escala en una cohorte de pacientes prospectivos (REGITELL). Pacientes y método: Se estudió a 310 pacientes con ataques isquémicos transitorios consecutivos. Se cuantificaron escalas clínicas (ABCD y ABCD2) y escalas clinicorradiológicas (ABCDI y ABCD2I). Las escalas clinicorradiológicas se calcularon sumando a su homónima clínica un punto por la presencia de lesiones isquémicas cerebrales en la tomografía computarizada (TC) craneal. Se estableció su relación con el riesgo de recurrencia a los 7 y a los 90 días y con la presencia de etiología ateromatosa (EA). Resultados: Durante la primera semana de seguimiento, 18 pacientes (5,8%) presentaron una recurrencia, mientras que a los 90 días esta ocurrió en 24 pacientes (7,7%). El estudio multivariante (regresión de Cox) identificó la recurrencia de los episodios transitorios (razón de riesgos [RR]: 2,92; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,11–7,64; p=0,029) y la EA (RR: 3,13; IC del 95%: 1,17–8,36; p=0,023) como predictores independientes de nuevos ictus a los 7 días, y solo la EA a los 3 meses (RR: 3,33; IC del 95%: 1,42–7,77; p=0,006). Los predictores (regresión logística) de EA fueron la recurrencia en los episodios (odds ratio: 3,12; IC del 95%: 1,58–6,14; p=0,001) y la presencia de lesiones isquémicas en la TC craneal (odds ratio: 2,69; IC del 95%: 1,38–5,28; p=0,004).Conclusiones: Las escalas clinicorradiológicas ABCDI y ABCD2I no son útiles en nuestra población. El riesgo de recurrencia no se puede establecer únicamente con variables clínicas o radiológicas mediante TC craneal (AU)

Background and objectives: A new radiological-clinical score (ABCDI) has been recently described to predict the risk of stroke recurrence after a transient ischemic attack (TIA). We validated this score in a cohort of patients with TIA (REGITELL). Patients and methods: We studied 310 consecutive patients with TIA. Clinical scales (ABCD and ABCD2) and radiological-clinical scales (ABCDI and ABCD2I) were quantified. Radiological clinical scales were calculated by adding one point for the presence of ischemic brain injury in CT scan to its eponymous clinical score. We established its relationship with the risk of recurrence at 7 and 90 days, and the presence of an atheromatous etiology (AE). Results: During the first week of follow-up, 18 (5.8%) patients suffered a recurrence, whereas 24 (7.7%) had a recurrence at 90 days. The multivariate study (Cox regression) identified the recurrence of episodes (hazard ratio [HR] 2.92, 95% CI 1.11 to 7.64, p=0.029) and AE (HR 3.13 95% CI: 1.17 to 8.36, p=0.023) as independent predictors of new stroke at 7 days and only AE for stroke at three months (RR 3.33, 95% CI: 1,42–7,77, p=0.006). The predictors (logistic regression) of AE were recurrence of episodes (odds ratio [OR] 3.12, 95% CI 1.58–6.14, p=0.001) and presence of ischemic lesions on CT scan (OR 2.69, 1.38–5.28, p=0.004).conclusions: The ABCDI and ABCD2I scales are not useful in our population. The risk of recurrence after a TIA cannot only be established by clinical scores or CT scan findings (AU)

[Validation of the ABCDI and ABCD2I scales in the registry of patients with transient ischemic attacks from Lleida (REGITELL) Spain]. / Validación de las escalas ABCDI y ABCD2I en el registro de pacientes con ataque isquémico transitorio de Lleida (REGITELL).

BACKGROUND AND OBJECTIVES: A new radiological-clinical score (ABCDI) has been recently described to predict the risk of stroke recurrence after a transient ischemic attack (TIA). We validated this score in a cohort of patients with TIA (REGITELL). PATIENTS AND METHODS: We studied 310 consecutive patients with TIA. Clinical scales (ABCD and ABCD2) and radiological-clinical scales (ABCDI and ABCD2I) were quantified. Radiological clinical scales were calculated by adding one point for the presence of ischemic brain injury in CT scan to its eponymous clinical score. We established its relationship with the risk of recurrence at 7 and 90 days, and the presence of an atheromatous etiology (AE). RESULTS: During the first week of follow-up, 18 (5.8%) patients suffered a recurrence, whereas 24 (7.7%) had a recurrence at 90 days. The multivariate study (Cox regression) identified the recurrence of episodes (hazard ratio [HR] 2.92, 95% CI 1.11 to 7.64, p=0.029) and AE (HR 3.13 95% CI: 1.17 to 8.36, p=0.023) as independent predictors of new stroke at 7 days and only AE for stroke at three months (RR 3.33, 95% CI: 1,42-7,77, p=0.006). The predictors (logistic regression) of AE were recurrence of episodes (odds ratio [OR] 3.12, 95% CI 1.58-6.14, p=0.001) and presence of ischemic lesions on CT scan (OR 2.69, 1.38-5.28, p=0.004). CONCLUSIONS: The ABCDI and ABCD2I scales are not useful in our population. The risk of recurrence after a TIA cannot only be established by clinical scores or CT scan findings.

Metaloproteinasas de matríz en pacientes con esclerosis múltiple / Matrix metalloproteinases in patients with multiple sclerosis

Fundamento: La ruptura proteolítica de la matriz extracelular por las metaloproteinasas 2 y 9 es uno de los aspectos que puede influir en la alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple. Objetivo: Determinar la actividad de las metaloproteinasas con actividad gelatinasa en pacientes con esclerosis múltiple. Métodos: Las muestras de líquido cefalorraquídeo se obtuvieron de 31 pacientes con esclerosis múltiple y un grupo control conformado por 21 pacientes sin enfermedad neurológica. Las actividades de las metaloproteinasas 2 y 9 en el líquido cefalorraquídeo se determinaron mediante técnica zimográfica por electroforesis en gel de poliacrilamida, después las bandas fueron identificadas por sus pesos moleculares y se calculó la actividad relativa de la metaloproteinasa 9. Se evaluaron las concentraciones de proteínas totales, albúmina e IgG, el índice IgG y el índice Q para evaluar síntesis intratecal de IgG y estado funcional de la barrera hematoencefálica. Resultados: Se detectó actividad de metaloproteinasa 2 en el líquido cefalorraquídeo de todos los pacientes y controles, mientras que la 9 solo se detectó en los pacientes (61, 3 por ciento). La presencia de actividad relativa de metaloproteinasa 9 no se asoció con las variables clínicas, ni con las variables de laboratorio. Se encontró asociación entre su presencia y las bandas oligoclonales en los pacientes con esclerosis múltiple, en aquellos sometidos a tratamiento inmunomodulador esta se presentó con menor frecuencia. Conclusiones: Existe una posible participación de la metaloproteinasa 9 en los mecanismos inmunopatológicos de la esclerosis múltiple(AU)

Fundament: The proteolitic rupture of the extracellular matrix due to metalloproteinase 2 and 9 is one of the aspects that can influence in the alteration of the permeability of the blood-brain barrier (BBB) in multiple sclerosis. Objective: To determine metalloproteinase activity with gelatinous activity in patients suffering from multiple sclerosis. Methods: the cerebrospinal fluid (CSF) samples taken from 31 patients suffering from multiple sclerosis and a control group formed by 21 patients without neurological disease. The metalloproteinase 2 and 9 activities in the cerebrospinal fluid were determined by zimográfica technique through polyacrylamide gel electrophoresis. The bands were later analysed by their molecular weight and the relative metalloproteinase 9 activity was calculated. Total protein concentrations, albumin and immunoglobulin G (IgG), the IgG rate and the Q rate were assessed to evaluate the IgG intrathecal and the functional state of the blood-brain barrier. Results: metalloproteinase 2 activity was detected in the cerebrospinal fluid of all patients and control group. Metalloproteinase 9 activity was only found in the 61.3 percent of the patients. The presence of relative metalloproteinase 9 activity was neither associated with the clinical variables nor the laboratory ones. An association was found between its presence and the oligoclonal bands in patients with multiple sclerosis. In those patients under immunomodular treatment it was presented with less frequency. Conclusions: There is a possible participation of Metalloproteinase 9 in the immunopathological mechanisms of the multiple sclerosis(AU)

Efectos adversos por el uso de la biomodulina T y la corticotropina en pacientes con esclerosis múltiple / Adverse effects due to the usage of T biomodulina and corticotropin in patients suffering from Multiple Sclerosis

Fundamento: La biomodulina T es unproducto natural tímico con acción antinflamatoria y acción inmunomoduladora. La corticotropina es un esteroide utilizado también en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Objetivo: Comparar el comportamiento de efectos adversos de la biomodulina y la corticotropina en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Métodos: Ensayo clínico fase II, abierto, aleatorizado y controlado, sobre 17 pacientes con esclerosis múltiple a los que se les aplicó el siguiente tratamiento: a un grupo se le suministró 100 miligramos por vía endovenosa de biomodulina por 10 días, 20 miligramos los siguientes 20 días; al otro grupo 1 miligramo de corticotropina por 10 días, seguido de 0, 5 mg por los restantes 20 días. Se evaluaron los eventos adversos a los 10 y 30 días, clasificando su intensidad como ausentes, ligeros, moderados, severos, muy severos, así como duración y tipo de evento. Resultados: Se evaluó la seguridad en 8 pacientes con biomodulina y 7 con corticotropina. Ocurrieron 40 eventos adversos: 24 con corticotropina y 16 con biomodulina (80 y 53,3 por ciento respectivamente). Fueron más frecuentes los eventos ligeros con biomodulina que con corticotropina (56 y 18 por ciento respectivamente), mientras fueron más frecuentes los moderados con corticotropina. Fue más corto el tiempo de duración de los eventos producidos por biomodulina. Conclusiones: La biomodulina fue segura en el tratamiento de la esclerosis múltiples pues sus efectos adversos fueron menos intensos y de menor duración(AU)

Background: T biomodulina is a thymic natural product with anti-inflammatory and immunomodulator action. Corticotropin is a steroid which is also used in the treatment of multiple sclerosis. Objetives: To compare the adverse effects of the biomodulina and corticotroprin in the treatment of multiple sclerosis. Methods: Phase II clinical trial, open, randomized and controlled on 17 patients suffering from multiple sclerosis to whom the following treatment was applied: group one, 100mg IV biomodulina during 10 days, 20 mg the following 20 days; group two: 1 mg of corticotroprin during 10 days followed by 0,5 mg the very next 20 days. The adverse events were evaluated from the 10th day up to the 30th day classifying its intensity as absent, mild, moderate, severe, very severe. The duration and the type of event were also classified. Results: Safeness on 8 patients treated with biomodulina and 7 patients treated with cortcotropin were assessed. 40 adverse events took place: 24 patients in whose corticotropin was used, 16 in the treatment with biomodulina (80 and 53, 3 percent respectively), while the moderate adverse reactions in the usage of corticotropin were more frequent. The shorter period of time of the events was produced by biomodulina. Conclusions: The usage of biomodulina was safer in the treatment of multiple sclerosis because the adverse events as well as the period of time were less intense(AU)

Anticuerpos antifosfolípidos en la isquemia cerebral / Antiphospholipid antibodies in brain ischemia

Se revisó una serie de trabajos publicados por diversos autores en estas 2 últimas décadas, que muestran evidencias de una positividad acerca de la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, en pacientes jóvenes con ictus de etiología no definida e historia de mayor frecuencia de episodios secundarios en aquellos con presencia de estos anticuerpos, que pacientes jóvenes con ictus sin la presencia de estos. Los anticuerpos anticardiolipina y el anticoagulante lúpico han sido hasta el momento los más estudiados, pero han comenzado a reportarse anticuerpos antifosfolípidos con otras especificidades, los cuales pudieran constituir marcadores inmunes más específicos para el ictus en adultos jóvenes de causa no determinada. Es necesario profundizar el estudio de los diferentes posibles antígenos de los anticuerpos antifosfolípidos, sus especificidades y mecanismos patológicos, para poder tener un marcador inmune fosfolipídico útil en el diagnóstico de pacientes jóvenes con ictus y la presencia de estos anticuerpos